Abertura: A Nova Ameaça
A história se passa em 2009, anos após os acontecimentos em Raccoon City. Chris Redfield (Roger Craig Smith), agora um membro veterano da BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), é enviado para a África, na região de Kijuju, para investigar rumores de tráfico de armas biológicas. Ele ainda carrega o peso do passado e a perda de sua parceira Jill Valentine (Patricia Ja Lee), dada como morta após uma missão contra Albert Wesker. Em Kijuju, Chris é recebido por sua nova parceira, Sheva Alomar (Karen Dyer), uma agente local da BSAA determinada a proteger seu povo.
Primeira Missão em Kijuju
Ao chegar, os dois percebem que a população está estranhamente agressiva. Pouco depois, descobrem que os habitantes foram infectados pelo parasita Las Plagas, transformando-se em Majini, seres violentos controlados pela mente. A primeira batalha acontece em um vilarejo, onde Chris e Sheva enfrentam ondas de inimigos liderados pelo Executioner Majini, um gigante com machado que aterroriza os sobreviventes. A intensidade da luta mostra que a ameaça em Kijuju é muito maior do que o esperado.
O Mistério do Contrabando Biológico
Avançando em sua investigação, Chris e Sheva encontram documentos que indicam que uma empresa chamada Tricell está por trás do fornecimento de armas biológicas. Eles também descobrem que Ricardo Irving (Jamie Alcroft), um contrabandista, é peça-chave na distribuição dos parasitas. A caçada a Irving se torna prioridade, mas no caminho eles enfrentam novas mutações, incluindo criaturas marinhas deformadas e monstros resultantes de experimentos fracassados.
O Encontro com a Mulher Mascarada
Durante a perseguição a Irving, Chris avista uma figura misteriosa: uma mulher usando máscara e traje de combate. Seus movimentos rápidos e letais chamam sua atenção. Chris fica abalado, acreditando que pode ser Jill, embora Sheva tente convencê-lo a focar na missão. A dúvida começa a corroer Chris, reacendendo sua culpa pelo desaparecimento da parceira.
A Transformação de Irving
Finalmente, após um confronto em instalações da Tricell, Irving se injeta com um vírus para evitar a captura. Ele se transforma em um enorme monstro aquático grotesco, obrigando Chris e Sheva a enfrentá-lo em uma batalha brutal em alto-mar. Com esforço, eles conseguem derrotá-lo, mas antes de morrer, Irving revela que Wesker (D.C. Douglas) está por trás de tudo.
A Revelação Sobre Jill
Explorando os arquivos de Irving e da Tricell, Chris descobre provas de que Jill ainda está viva e pode ter sido usada como cobaia por Wesker. Determinado a encontrá-la, ele e Sheva seguem para instalações secretas da empresa. No caminho, enfrentam inimigos cada vez mais perigosos, incluindo Lickers, criaturas rápidas e letais conhecidas dos eventos de Raccoon City.
O Passado de Wesker e a Verdade Sobre Excella
Dentro do complexo da Tricell, eles descobrem que Excella Gionne (Nina Fehren), executiva da empresa, trabalha lado a lado com Wesker no desenvolvimento do vírus Uroboros, capaz de eliminar os fracos e criar uma nova raça de humanos aprimorados. A visão distorcida de Wesker sobre evolução humana mostra que ele pretende jogar o mundo no caos.
O Confronto com Jill
Em um dos momentos mais emocionantes, Chris e Sheva finalmente encontram a Mulher Mascarada, que é revelada como Jill Valentine. Ela está sob o controle mental de Wesker, dominada por um dispositivo preso em seu peito. Chris tenta falar com ela, mas Jill luta ferozmente, mostrando reflexos sobre-humanos. Após uma batalha difícil, Chris e Sheva conseguem remover o dispositivo e libertá-la. Exausta, Jill implora para que Chris continue a missão e derrote Wesker de uma vez por todas.
A Traição e a Ascensão do Uroboros
Excella acredita que terá um lugar ao lado de Wesker, mas logo é traída. Ele a infecta com o próprio Uroboros, transformando-a em uma massa monstruosa que ameaça destruir tudo. Chris e Sheva enfrentam a criatura em uma luta desesperada, eliminando mais um obstáculo antes do confronto final.
O Plano de Wesker
Wesker revela sua verdadeira ambição: lançar mísseis carregados com o Uroboros para espalhar o vírus pelo planeta, extinguindo bilhões e criando uma nova ordem sob seu domínio. Chris e Sheva correm contra o tempo para impedir que o avião de Wesker decole.
A Batalha Final
No clímax, dentro do avião, Wesker injeta a si mesmo com o Uroboros, ganhando ainda mais poder. O avião perde o controle e cai em um vulcão ativo. No local, Chris e Sheva travam a batalha definitiva contra Wesker, que se tornou uma abominação monstruosa. A luta é intensa, com o calor do magma ao redor e o destino do mundo em jogo. Com esforço conjunto, eles conseguem enfraquecê-lo e, no momento decisivo, Wesker é empurrado para a lava, sendo finalmente derrotado.
Desfecho: O Fim de Uma Era
Com Jill resgatada e Wesker morto, Chris e Sheva são retirados do local por helicóptero. Enquanto voam sobre o vulcão, Chris reflete sobre as perdas que sofreu e o peso de sua jornada. Ele percebe que, apesar das tragédias, ainda vale a pena lutar pela humanidade. O jogo termina com um tom de esperança, mas também de alerta: a ameaça bioterrorista pode ter perdido seu maior líder, mas o legado do mal ainda não terminou.
Vídeo de início da série do jogo Resident Evil 5:
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